约翰霍普金斯大学分子免疫工程研究进展与领域展望

近日，在科学研究领域中，约翰霍普金斯大学（2026 USNews 美国大学排名：7）的生物医学工程教授杰米·斯潘格勒（Jamie Spangler）因其在分子免疫工程领域的开创性工作获得“校长前沿奖”。该奖项用于表彰在各自领域做出变革性贡献的研究者，并提供三十万美元的研究资金支持，旨在推动未来医疗的发展。斯潘格勒教授的工作聚焦于改造细胞因子、抗体及其他蛋白质，以调控免疫反应，应对多种疾病。

分子免疫工程涉及对免疫系统的分子层面进行工程化改造。斯潘格勒教授的实验室致力于通过结构生物物理学、生物分子工程学和转化免疫学的跨学科方法，探索疾病治疗的新策略。约翰霍普金斯大学校长罗恩·丹尼尔斯（Ron Daniels）指出，这一方法为理解和治疗复杂疾病提供了新的视角。该奖项的设立得到学校董事会成员路易斯·J·福雷斯特（Louis J. Forester）的捐赠支持，自2015年以来持续为学校的科研工作提供资源。

分子免疫工程的核心原理与治疗应用

分子免疫工程的核心技术之一是Fc工程，该技术针对抗体的Fc（Fragment crystallizable）区域进行改造，以调节其免疫功能。Fc区域影响抗体的效应功能，如抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）、补体依赖性细胞毒性（CDC）以及血清半衰期。改造手段主要包括糖基化工程和定点诱变。

糖基化工程通过改变Fc区域的糖基化状态，例如去除核心岩藻糖，以增强ADCC效应。相关技术已应用于Obinutuzumab（用于慢性淋巴细胞白血病）和Margetuximab（用于HER2阳性转移性乳腺癌）等抗体药物。其他糖链修饰，如增加半乳糖或引入二分型GlcNAc，可进一步提升ADCP、CDC和ADCC功能。

定点诱变通过在Fc的CH2/CH3结构域引入特定氨基酸突变，优化抗体结构。例如，S239D/I332E（DE突变）或S239D/A330L/I332E（DLE突变）可增强ADCC活性；E345K/E430G突变促进Fc六聚体形成，增强CDC活性；而Q311R/M428E/N434W（REW突变）可同时提升CDC并延长血清半衰期。

在某些情况下，如治疗自身免疫或炎症性疾病，需抑制Fc的效应功能。通过突变（如N297A/Q/G或L234A/L235A）破坏Fc与FcγR/C1q的结合，可实现功能沉默。IgG4亚型结合S228P和LALA突变也可用于消除残余FcγR结合。

双特异性抗体（BsAbs）可同时靶向两个不同抗原，应用于癌症和自身免疫疾病治疗。其机制包括免疫细胞重定向（如Blinatumomab用于急性淋巴细胞白血病）和双重受体阻断（如Emicizumab用于血友病A）。

CAR T细胞疗法通过基因工程改造患者T细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），用于治疗血液癌症，如急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。该疗法在实体瘤治疗中仍面临挑战，包括免疫抑制微环境、肿瘤异质性和靶点选择问题。

转化免疫工程的跨学科发展与未来趋势

转化免疫工程融合了生物学、材料科学和医学等多个学科。例如，约翰霍普金斯大学的材料科学家毛海泉教授（Hai-Quan Mao）团队利用美国国立卫生研究院（NIH）资助，开发可生物降解的mRNA纳米颗粒，用于增强抗癌免疫反应，靶向实体瘤和转移性癌症。

该团队还致力于神经再生和血管化软组织再生研究，开发促进神经再生的纳米颗粒和纳米纤维-水凝胶复合材料，应用于周围神经损伤和面部重建。在传染病领域，他们与多家机构合作，研究通过生成肝脏驻留T细胞阻断疟原虫生命周期，以提升疟疾防御能力。

在器官移植领域，基因工程用于修饰供体器官，降低免疫排斥。例如，通过抑制主要组织相容性复合体（MHC）蛋白表达，减少移植后的免疫反应，降低对免疫抑制剂的依赖。

未来趋势包括纳米技术在癌症免疫疗法中的应用，如通过纳米颗粒增强药物递送和重塑肿瘤微环境。高压氧疗法（HBOT）与生物医学工程技术结合，可缓解肿瘤缺氧并增强治疗敏感性。流式细胞术等分析技术为评估免疫工程策略提供了支持。

挑战、机遇与展望：美国大学在转化医学中的作用

将科学发现转化为临床应用面临制造复杂性、高成本及免疫原性等挑战。例如，CAR T细胞疗法可能引发细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），需精细的临床管理。此外，确保疗法在全球范围内的可及性也是一项重要任务。

美国国立卫生研究院（NIH）的资金支持为高风险研究提供了资源，推动了基础研究和创新尝试。未来发展方向包括多特异性抗体（如双特异性向三特异性发展）、“现货”CAR T细胞疗法（基于健康供体T细胞），以及个体化治疗方案。新兴技术如CRISPR基因编辑和干细胞疗法将进一步拓展转化医学的边界。

约翰霍普金斯大学等研究型机构通过跨学科合作、基础研究支持和创新转化，在应对全球健康挑战中发挥重要作用。这些努力旨在推动医学进步，最终服务于人类健康。