范式变革与精准医疗：从表观遗传学到人类中心研究的科学演进

夏伯忠教授的研究工作致力于将基因、药物与个体反应进行有效关联。他深耕药物代谢与表观遗传学领域，并致力于推动前沿理论向个性化医疗实践的转化，旨在为患者提供针对性的治疗方案。精准医学通过对基因组、蛋白质组、代谢组等生物数据的深入分析，实现对疾病风险的预测、药物疗效的优化以及副作用的控制。其中，药理基因组学研究基因差异对药物反应的影响，为个性化药物选择提供了科学依据。未来的药物发现与临床治疗正从“一刀切”模式向更高效、安全的定制化方向演进。

与此同时，美国国家卫生研究院（NIH）和食品药品监督管理局（FDA）已出台相关政策，明确表示将优先发展以人为本的研究技术，并逐步减少对传统动物模型的依赖。这一调整旨在从根本上提升药物研发效率并加速临床转化。若能在“器官芯片”等技术上模拟人体反应，药物研发的周期与成本有望得到显著优化。这一变革背景为探讨从动物模型向人类中心研究的转变提供了重要契机。

夏伯忠博士的学术旅程与开创性研究：表观遗传学与药物代谢

夏伯忠教授的学术路径跨越多个学科领域。他拥有北京大学生物学学士学位，以及荷兰瓦赫宁根大学的生物技术硕士学位和分子生物学博士学位。在美国耶鲁大学医学院遗传学系进行博士后训练期间，他与David Ward教授合作，深入探究人类基因组的遗传变异，这段经历为其日后在个性化医疗领域的研究奠定了基础。

随后，夏教授进入堪萨斯大学医学中心药理学、毒理学和治疗学系。在此期间，他的研究聚焦于DNA序列变异与个体遗传差异的关联分析。他敏锐地关注到表观遗传学的重要性，发现基因调控机制而非单纯序列本身是影响药物代谢的关键因素。这一洞察推动了他将遗传变异与药物代谢问题进行更深层次的连接。

夏教授的开创性工作之一是对组蛋白修饰机制的深入研究。组蛋白修饰涉及DNA在细胞核内的包装方式，进而影响基因活性。他的研究揭示了组蛋白修饰如何在不改变DNA序列的前提下调控基因表达，从而影响个体对药物的反应。这一发现为理解药物代谢的个体差异提供了新视角，奠定了药理基因组学和个性化医疗的理论基础。

2012年，夏教授加入UConn药学院，担任药理学和毒理学教授。在继续从事表观遗传学与药物代谢研究的同时，他在教育领域也发挥了重要作用。他与Theodore Rasmussen博士合作，为三年级专业（P3）学生开发了药理基因组学和个性化医疗选修课程，帮助未来的药剂师掌握精准医疗知识。此外，他还为一年级专业（P1）学生讲授《药物作用原理》和《治疗学导论》等基础课程，将前沿治疗理念融入基础教学。

在博士生培养方面，夏教授指导学生利用动物模型探索药物代谢及其对肝脏的影响，注重培养学生的科研思维与创新能力，旨在将研究成果转化为临床应用。许多毕业生已进入强生、默克、艾伯维和勃林格殷格翰等制药企业，从事药物研发工作。这体现了夏教授在学术界及药物发现领域的影响力。

药理基因组学与个性化医疗的崛起：挑战与机遇

药理基因组学（PGx）和个性化医疗的发展面临挑战与机遇。数据显示，超过90%的个体至少携带一种潜在的药物遗传变异，且这些变异在非欧洲人群中频率更高。缺乏PGx知识可能导致药物选择不当，进而引发疗效不佳或不良反应，而药物不良反应是全球范围内的重要致死原因之一。FDA已识别出超过450种具有可操作PGx考量的药物，其中100多种有明确的临床指南支持。

尽管PGx的重要性日益凸显，但预防性检测的普及仍处于早期阶段。将PGx融入日常诊疗需要系统性的解决方案。临床医生在实践中面临诸多障碍，调查显示，虽然97.6%的医生认可遗传变异会影响药物反应，但仅29%接受过相关教育，仅10.3%认为自己能熟练运用。年轻医生的接受度相对较高，这预示着医学教育的一个潜在方向。

Wolters Kluwer提出了“意识、警报、对齐”三个步骤以推动PGx实践。“意识”旨在让临床医生了解PGx的概念与价值；“警报”则是将基因组数据与临床决策支持工具集成到电子病历（EMR）中，以便在开药时提供基于基因信息的建议；“对齐”强调多学科团队的协作，涉及处方医生、药剂师、实验室技术人员及遗传咨询师等的配合，以及IT基础设施和结果报告机制的完善。

在神经系统疾病治疗领域，精准医学和药理基因组学展现出应用潜力。以阿尔茨海默病和帕金森病为例，APOE和CYP2D6等基因变异会影响药物反应；在帕金森病中，COMT基因变异影响左旋多巴的剂量和运动障碍风险。多基因PGx指导下的治疗有望为患者提供新的治疗途径。

在卒中管理方面，基因变异对抗血小板和抗凝血治疗的代谢与反应具有重要影响。CYP2C19基因分型被推荐用于优化氯吡格雷疗效。CHANCE-2临床试验表明，在特定东亚人群中，CYP2C19功能缺失患者改用替格瑞洛加阿司匹林可改善治疗效果。

多发性硬化症（MS）的治疗也受到PGx的影响。高达20%至50%的患者对疾病修饰疗法反应不良，这与MXA、IL10和CCR5等基因的遗传变异有关。醋酸格拉替雷的无应答率与HLA I/II类基因等存在关联。ABC转运蛋白基因的多态性作为米托蒽醌反应标记的研究也在进行中。

然而，PGx的推广仍面临挑战，包括全球专业知识网络的缺失、对罕见基因变异理解的局限、电子健康系统中标准化医嘱和报告的缺乏，以及伦理、法律、社会问题和报销框架的不一致。此外，基因检测成本、数据解读复杂性和治疗算法验证的不足也是亟待解决的问题。

克服这些障碍需要建立医疗专业人员、研究人员和患者倡导者之间的全球协作网络，构建包容性数据集，并利用人工智能和机器学习等技术辅助精准诊断。尽管在阿尔茨海默病、偏头痛和罕见病等领域已取得进展，但持续的教育、跨学科合作及技术融合仍是推动个性化神经护理的关键。

表观遗传学研究的最新进展与市场前景

表观遗传学研究在癌症治疗中展现出应用潜力。《药理学前沿》的一项系统综述详细阐述了表观遗传修饰在乳腺癌发病机制、预后和治疗中的作用。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA在乳腺癌的诊断、预后和治疗方面显示出潜力。例如，通过液体活检检测异常DNA甲基化模式可实现早期诊断，HYAL2基因的高甲基化是潜在的检测指标。针对乳腺癌异质性，多基因组合检测如包含RARβ和RASSF1A的面板，或由BRCA1、APC、CCND2等组成的面板，表现出了较高的准确性。PRAC2、TDR10和TMEM132C等新的DNA甲基化标记也具有成为诊断和预后指标的潜力。组蛋白修饰生物标志物如ɣH2AX和MacroH2A.1可能与乳腺癌转移预后相关。

在治疗方面，表观遗传药物如DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂正成为抗癌治疗的选项。DNMT抑制剂如地西他滨和阿扎胞苷可诱导三阴性乳腺癌细胞周期停滞并抑制转移。抗糖尿病药物利拉鲁肽也被发现具有DNMT抑制作用。HDAC抑制剂如伏立诺他和曲古抑菌素A（TSA）能调节相关基因表达，促进癌细胞凋亡并增强其他疗法效果。新型溴结构域和超末端结构域（BET）抑制剂如JQ1和OTX015靶向表观遗传阅读蛋白以阻断癌基因过度表达。非编码RNA，特别是microRNA（miRNA）和长非编码RNA（lncRNA），正成为纳米药物递送系统的治疗靶点，用于调控基因表达和逆转耐药性。尽管表观遗传药物面临细胞毒性、耐受性等挑战，但多药物联合治疗及纳米递送技术正在应对这些问题。

细胞代谢与表观遗传学的关联也为治疗提供了新视角。代谢物不仅是细胞燃料，也是调节表观基因组的信号。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是DNA、RNA和组蛋白甲基化的甲基供体，其水平受一碳代谢调控。在癌细胞中，一碳代谢途径活跃可能导致SAM水平失调，进而引起抑癌基因过度甲基化。研究表明，SAM治疗可诱导胃癌细胞VEGF-C启动子高甲基化以抑制生长。

乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）是组蛋白乙酰化的关键底物。癌细胞中ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）的高表达导致组蛋白乙酰化增加，激活致癌基因并可能促进免疫逃逸。靶向ACLY成为胰腺导管腺癌治疗的潜在方向。NAD+作为Sirtuins介导组蛋白去乙酰化的辅酶，其在癌细胞中常通过NAMPT途径大量合成以维持代谢需求，调控NAD+水平也是潜在治疗靶点。

此外，“致癌代谢物”如2-羟基戊二酸（2-HG）由突变型IDH1/2酶产生，能抑制TET2等酶，导致DNA高甲基化。乳酸在肿瘤微环境中通过组蛋白乳酰化促进癌基因激活。琥珀酸和富马酸在特定酶突变时积累，同样通过抑制α-KG依赖性双加氧酶重编程表观基因组。这些发现提供了新的生物标志物和治疗靶点。

市场层面，全球表观遗传药物市场呈现增长态势。据预测，该市场规模将从2025年的162.2亿美元增长至2034年的808.1亿美元，复合年增长率（CAGR）为19.53%。其中，肿瘤学应用占据53.5%的市场份额，神经学领域以13.2%的CAGR成为增长最快的应用方向。

驱动增长的因素包括技术的整合与区域发展。AI在靶点识别、药物设计和个性化治疗方面发挥作用，相关平台已应用于肝脏疾病识别。北美市场受监管途径完善、研发能力强等因素影响占据主导地位；亚洲和欧洲市场也因试验能力提升及学术合作深化而呈现增长势头。

药物类别方面，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂以45.1%的市场份额占据主要地位，其在癌症、神经系统疾病治疗中展现临床成果。溴结构域和超末端（BET）抑制剂以12.8%的增速增长。作用机制上，组蛋白修饰调节剂占据48.5%的市场份额；非编码RNA调节剂以13%的CAGR增长，得益于RNA疗法的进展。

在癌症类型中，白血病、淋巴瘤等多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤占72.5%的市场份额；肺癌、乳腺癌等实体瘤则是增长最快的细分市场，预计CAGR为13%。

尽管表观遗传药物面临机制理解、脱靶副作用及研发成本等挑战，但通过与靶向治疗和免疫疗法组合、拓展适应症范围以及诊断-药物配对等策略，有望带来商业机遇。专注于生物标志物策略、精准患者识别和合作的企业将在市场竞争中占据优势。表观遗传学领域的进展正推动疾病治疗向更精准的方向发展。

从动物模型到人类中心研究：未来药物发现之路

夏伯忠博士提出的利用“器官芯片技术”推动人类中心研究的目标，为药物发现研究范式的转变提供了参考。美国国家卫生研究院（NIH）于2025年4月29日宣布优先发展以人为本的研究技术，并逐步减少动物使用，这为该变革提供了政策支持。

NIH此举基于对传统动物模型局限性的考量。长期以来，动物模型在药物研发中发挥重要作用，但其转化效率存在挑战。许多在动物实验中有效的方案在人体临床试验中未能成功，这与动物模型和人类在解剖结构、生理功能及疾病特征上的差异有关。NIH主任Jay Bhattacharya指出，需通过整合数据科学、技术进步及对人类生物学的深入理解，重塑研究方法。

为此，类器官、组织芯片等体外系统以及计算模型被应用于研究。类器官和组织芯片能模拟人类疾病及患者特异性特征。例如，哈佛大学Wyss研究所设计的“肺芯片”能模仿人类肺部的机械和生化行为，为药物筛选提供新方法。计算模型能模拟人类生物系统与药物相互作用，真实世界数据的引入也为大规模人群健康研究提供了支持。这些技术可独立或结合动物模型使用，以提高研究的可转化性与可复制性。

为推动这些技术的应用，NIH成立了研究创新、验证与应用办公室（ORIVA）。该部门负责统筹NIH内部力量、协调机构间合作，并增加对非动物方法的资金投入与培训。ORIVA旨在解决研究中的偏见问题，通过培训评审人员和引入替代方法专家，确保拨款审查的公正性。NIH承诺公开研究支出报告，追踪减少动物研究和增加人类中心方法投入的进展。

这一范式转变对药物发现、公共健康和伦理考量具有潜在影响。它有望加速新药研发、降低失败率，并为患者提供更安全有效的治疗方案。同时，减少动物使用也符合伦理关切及科研可持续发展的趋势，这与个性化医疗的未来发展方向相契合。

陈岑 美国留学咨询顾问